Trò chơi này nhìn vào thấy có lẽ khó có thật trong thực tế, nhưng thật sự có nhiều trường hợp trong giao thiệp giữa người với người hay với thiên nhiên có ma trận thưởng phạt tương đương. Vì thế, song đề tù nhân đáng được đề cập đến trong các môn khoa học xã hội như kinh tế học, chính trị và xã hội học, cũng như trong các môn sinh học như phong tục học và sinh học tiến hoá.

Trong khoa học chính trị, hiện tượng song đề tù nhân thường được dùng để minh hoạ vấn đề hai quốc gia đang tham gia trong một cuộc đua vũ khí. Cả hai đều lý luận rằng họ có hai lựa chọn, một là tăng tiền quân sự hay hai là thoả thuận giảm vũ khí. Nhưng không nước nào có thể chắc chắn rằng nước kia sẽ tuân theo thoả thuận; vì thế, cả hai đều bỏ tiền ra để tăng số vũ khí. Tuy hai nước đều hành động theo suy luận có lý, nhưng kết quả lại vô lý.

William Poundstone, trong một quyển sách về song đề tù nhân (xem tham khảo), đã miêu tả một tình cảnh ở New Zealand nơi các hộp báo không được khoá. Một người có thể lấy báo mà không cần trả tiền (đào ngũ) nhưng rất ít người làm việc đó vì họ thấy rằng nếu mọi người đều "chôm" báo (cả hai đào ngũ).

Cuối cùng, kết quả lý thuyết của song đề là lý do tại một số quốc gia không cho phép giao kèo bào chữa. Nhiều khi trường hợp y như song đề cổ điển được áp dụng: thường cả hai đều có động cơ để nhận tội và khai chống người kia, mặc dù mỗi người đều vô tội. Kết quả xấu nhất phải nói là khi một người có tội và một người vô tội: người vô tội sẽ không nhận tội, trong khi người có tội lại không nhận tội và vu khống người vô tội.

Nhiều hoàn cảnh song đề trong thực tế có nhiều người tham gia. Hoàn cảnh bi kịch của mảnh đất công (tragedy of the commons), tuy là ẩn dụ, có thể được xem là một hình thể nhiều người của song đề tù nhân: mỗi người trong làng đều có một lựa chọn để có lợi ích cá nhân hay tự kiềm chế. Kết quả khi nhiều người đào ngũ là một phần "thưởng" rất thấp (tượng trưng cho sự phá huỷ của "mảnh đất").